Wprowadzenie: Problem zgodności, który wstrzymuje projekty
Inżynier zakładu farmaceutycznego musiał kiedyś wstrzymać kwalifikację rurociągu WFI na sześć tygodni - nie z powodu wady konstrukcyjnej lub wady spawalniczej, ale dlatego, że dostarczono zaślepiający kołnierz bez certyfikatu identyfikowalności materiału łączącego go z oryginalną partią stopionej stali. Zespół ds. kontroli jakości nie podpisał się. Sześć tygodni opóźnienia w uruchomieniu z powodu braku jednego dokumentu na jednym komponencie.
Ten scenariusz jest częstszy, niż spodziewa się większość zespołów zakupowych. Zaślepki kołnierzowe są rutynowo traktowane jako elementy zaślepek-o niskim priorytecie-, które po prostu zamykają króciec rury lub uszczelniają nieużywane odgałęzienie. W przypadku rurociągu farmaceutycznego założenie to niesie ze sobą realne ryzyko projektu. Kołnierz zaślepiający to-powierzchnia stykająca się z produktem. Działa w zatwierdzonym systemie. Podlega takim samym kontrolom regulacyjnym, jak każdy zawór i złączka w linii.
W tym artykule wyjaśniono, czego tak naprawdę wymaga zgodność z FDA w stosunku do:kołnierz ze stali nierdzewnejw branży farmaceutycznej, jakie specyfikacje dotyczące wykończenia powierzchni znajdują się w zapytaniu ofertowym i jakiej dokumentacji będzie wymagał zespół ds. kontroli jakości przed wydaniem systemu.
System rurociągów ze stali nierdzewnej farmaceutycznej
1. Do czego właściwie służą kołnierze zaślepiające w rurociągach farmaceutycznych
Zaślepki kołnierzowe to pełne krążki przykręcone do czoła kołnierza w celu utworzenia-szczelnego zamknięcia. W zakładach farmaceutycznych i biotechnologicznych pojawiają się w czterech powtarzających się sytuacjach:
Koniec z zamknięciemna dyszach naczyń, zbiornikach buforowych lub otworach bioreaktora podczas normalnej pracy
Izolacja systemudo uszczelniania nieużywanych gałęzi w oczyszczonej wodzie, czystej parze lub pętlach dystrybucyjnych WFI
Próby ciśnieniowe i szczelnościpodczas uruchamiania - zaślepiony kołnierz przekształca otwarty koniec rury w sprawdzalną granicę ciśnienia
Przyszłe zakończenia ekspansjiRurociągi - zaprojektowane z myślą o późniejszym zwiększeniu przepustowości są zakończone ślepymi kołnierzami, a nie trwałymi spoinami
W każdym przypadku powierzchnia wewnętrzna styka się z płynem produktu, środkiem czyszczącym lub środkiem sterylizującym. Powierzchnia ta jest powierzchnią-stykającą się z produktem i musi spełniać te same standardy, co każdy inny element zwilżany w zatwierdzonym systemie.
2. Co właściwie oznacza zgodność z FDA
Najbardziej utrzymującym się błędnym przekonaniem w zamówieniach farmaceutycznych jest to, że FDA prowadzi listę zatwierdzonych materiałów. Tak nie jest.
FDA 21 CFR 211.65 wymaga, aby powierzchnie sprzętu mające kontakt ze składnikami leku nie mogły być reaktywne, addytywne ani absorbujące w sposób zmieniający bezpieczeństwo, tożsamość, wytrzymałość, jakość lub czystość produktu. FDA 21 CFR 211.67 wymaga, aby te same powierzchnie nadawały się do czyszczenia i konserwacji. FDA definiuje wynik wydajności - i nie narzuca konkretnego stopu, klasy wykończenia ani metody produkcji.
Zgodność jest zatem wykazywana poprzez decyzje techniczne i dokumentację, a nie stempel na powierzchni czołowej kołnierza. Standardy, które przekładają intencje FDA na konkretne specyfikacje, to:
ASME BPE- obejmuje gatunki materiałów, kategorie wykończenia powierzchni, jakość spoin, odprowadzalność wody i wymagania dotyczące dokumentacji dla instalacji farmaceutycznych i bioprocesowych
ASTM A270- sanitarne rury i złączki ze stali nierdzewnej z opcjonalnym dodatkowym wymogiem dotyczącym-jakości farmaceutycznej
Załącznik 1 do GMP UE- obowiązkowe w przypadku obiektów dostarczających produkty sterylne na rynki europejskie, gdzie obowiązują szczególne wymagania dotyczące kontroli zanieczyszczeń
Aby kołnierz zaślepiający spełniał wymagania FDA w zakresie usług farmaceutycznych, musi spełniać jednocześnie wszystkie trzy wymiary: odpowiedni stop, zweryfikowane wykończenie powierzchni i pełną dokumentację identyfikowalności. Niezaliczenie któregokolwiek z trzech stwarza problem z kwalifikacją niezależnie od pozostałych dwóch.
3. Klasa materiału: 316L jako linia podstawowa i jej ograniczenia
W przypadku ślepych kołnierzy-kontaktowych z produktami w rurociągach farmaceutycznych podstawą branży jest stal nierdzewna 316L. Oznaczenie „L” oznacza niską zawartość węgla - maksymalnie 0,03% w porównaniu z 0,08% w normie 316. Ma to znaczenie, ponieważ spawanie stali nierdzewnej w podwyższonych temperaturach może powodować migrację węgla do granic ziaren i tworzenie węglików chromu, wyczerpując chrom dostępny do ochrony przed korozją. Niska zawartość węgla w 316L tłumi ten efekt uczulenia.
Zawartość molibdenu w 316L (2–3%) zapewnia znacznie lepszą odporność na atak chlorków niż 304 lub 304L. Farmaceutyczne protokoły CIP często wykorzystują chlorowane detergenty i środki odkażające na bazie-podchlorynu. Ślepy kołnierz 304L może przejść wstępną kwalifikację, ale w ciągu 18–24 miesięcy powtarzającego się cyklu CIP może rozwinąć się korozja wżerowa.
W przypadku systemów wymagających spawania orbitalnego - zautomatyzowany proces GTAW, który zapewnia spójne, w pełni przetopione spoiny i jest standardem w produkcji rur farmaceutycznych -, zawartość siarki w 316L ma znaczenie. ASME BPE określa zakres zawartości siarki w zakresie 0,005–0,017% w celu zapewnienia optymalnej stabilności łuku i zachowania jeziorka spawalniczego. Standardowy surowiec walcowniczy 316L może mieścić się w zakresie 0–0,03%; jeśli wymagana jest kompatybilność spoiny orbitalnej, zakres siarki musi być wyraźnie określony w zapytaniu ofertowym.
Prawidłowe oznaczenie materiału-dla kołnierza zaślepiającego klasy farmaceutycznej-to:ASTM A182 F316L, S: 0,005–0,017%- nie tylko „stal nierdzewna 316L”.
4. Wykończenie powierzchni: prawidłowe określenie wartości Ra
Chropowatość powierzchni mierzy się jako Ra (średnia chropowatości) -, średnia arytmetyczna odchyleń pionowych na zmierzonym profilu powierzchni. Niższy Ra oznacza gładszą powierzchnię. Zgodnie z normą ASME BPE dwa gatunki wykończenia najczęściej określane dla-powierzchni stykających się z produktem to:
SF1: Polerowany mechanicznie, Ra mniejszy lub równy 0,51 μm (20 μin). Odpowiednie do dystrybucji oczyszczonej wody, przygotowywania buforów i większości niesterylnych linii procesowych w branży farmaceutycznej.
SF4: Elektropolerowany, Ra mniejszy lub równy 0,38 μm (15 μin). Wymagane w przypadku systemów WFI, produkcji sterylnej i produkcji leków do wstrzykiwań.
Krytyczny niuans, którego brakuje w większości dokumentów zamówienia: sama wartość Ra nie charakteryzuje w pełni higienicznej jakości powierzchni. Dwie powierzchnie mogą mieć identyczną wartość Ra, ale mieć zupełnie inną topografię. Mechanicznie wypolerowana powierzchnia przy 0,51 μm Ra może posiadać kierunkowe rysy, które odprowadzają płyn i są odporne na całkowite drenaż. Elektropolerowana powierzchnia o tej samej wartości Ra ma izotropową, zaokrągloną strukturę szczytową ze znacznie mniejszą liczbą miejsc przylegania drobnoustrojów i tworzenia biofilmu.
Elektropolerowanie usuwa materiał elektrochemicznie, selektywnie rozpuszczając wypukłe wierzchołki profilu powierzchni. To jednocześnie zmniejsza Ra, wzbogaca powierzchnię w chrom i eliminuje pozostałości pasty polerskiej, które mechaniczne polerowanie osadzają się w porach powierzchni. W przypadku kołnierzy zaślepiających używanych na liniach WFI lub w sterylnych środowiskach produkcyjnych, elektropolerowanie jest właściwą specyfikacją, - a nie opcją modernizacji.
Standardowe wykończenie walcownicze 2B, choć akceptowalne w sprzęcie do przetwarzania żywności, jest niewystarczające w przypadku kołnierzy zaślepiających klasy farmaceutycznej-, nawet jeśli wartość Ra mieści się w zakresie SF1. Podstawowa topografia powierzchni walcowanego wykończenia 2B zawiera cechy, które stwarzają ryzyko zanieczyszczenia w zwalidowanych systemach farmaceutycznych.
Pełna specyfikacja wykończenia powierzchni farmaceutycznego kołnierza zaślepiającego powinna brzmieć:
- Powierzchnia wewnętrzna: SF4 według ASME BPE, Ra mniejsza lub równa 0,38 μm, elektropolerowana
- Pasywacja: ASTM A967 po elektropolerowaniu
- Powierzchnia zewnętrzna: SF1 lub wykończenie mechaniczne zgodnie z ustaleniami
5. Normy i wymiary kołnierzy: Dopasowanie do standardu rurociągu
Rurociągi farmaceutyczne na różnych rynkach są budowane według różnych standardów wymiarowych, a zaślepka musi dokładnie pasować do rurociągu. Do najczęściej spotykanych standardów spotykanych w projektach farmaceutycznych należą:
ASME B16.5- dominujący standard w zakładach farmaceutycznych w Ameryce Północnej i międzynarodowych zakładach z siedzibą w USA-na całym świecie. Obejmuje kołnierze od ½" do 24" w klasach ciśnienia od 150 do 2500. CNCJKołnierze ANSI/ASME B16.5uwzględnij ten zakres dzięki pełnej obsłudze dokumentacji EN 10204 3.1 MTR.
EN 1092-1- standard stosowany w europejskich zakładach farmaceutycznych i zakładach objętych przepisami GMP-UE, przy ciśnieniach znamionowych od PN10 do PN100. Kołnierze PN CNCJ obsługują ten rynek.
JIS B2220- wymagane w japońskich zakładach farmaceutycznych zbudowanych zgodnie z japońskimi standardami inżynieryjnymi w całej Azji. CNCJKołnierze JIS i KSobejmować tę normę.
W przypadku międzynarodowych firm farmaceutycznych prowadzących znormalizowane projekty obiektów na całym świecie, w różnych zakładach regionalnych często określa się zaślepki kołnierzowe zgodne ze standardami dwu- lub trójwymiarowymi. Potwierdzenie obowiązującej normy przed złożeniem zamówienia zapobiega problemom z interfejsem podczas instalacji.
Obok często wymieniane są również kołnierze zaślepiające do zastosowań farmaceutycznychZłączki rurowe BW- Doczołowo-spawać kolanka, redukcje i trójniki - w ramach tego samego zatwierdzonego systemu. Pozyskiwanie wszystkich elementów rurociągu od jednego dostawcy ze spójną dokumentacją materiałową znacznie upraszcza pakiet kontroli jakości.
Kołnierz spawany CNCJ Asme B16 5
6. Dokumentacja: Cztery certyfikaty, o które poprosi Twój zespół ds. kontroli jakości
Prawidłowo wyprodukowany kołnierz zaślepiający bez odpowiedniej dokumentacji nie może zostać zamontowany w zwalidowanym systemie farmaceutycznym. Standardowy zestaw dokumentacji dla wydania QA obejmuje:
PL 10204 3.1 Raport z testu materiału (MTR)- poświadcza rzeczywisty skład chemiczny i właściwości mechaniczne ciepła, z którego wyprodukowano kołnierz, wydany przez producenta materiału i zatwierdzony przez niezależną jednostkę kontrolującą. Jest to podstawowy dokument identyfikowalności. Bez tego nie ma możliwości prześledzenia komponentu aż do partii surowca -, co jest przyczyną opisanego na początku sześciotygodniowego-opóźnienia.
Certyfikat pomiaru wykończenia powierzchni- rzeczywiste wartości Ra zmierzone profilometrem na gotowym elemencie, z udokumentowaną metodą pomiaru i normą referencyjną. Stwierdzenie, że wykończenie jest zgodne z ASME BPE bez wyników pomiarów numerycznych, nie jest wystarczające dla większości farmaceutycznych zespołów ds. kontroli jakości.
Raport z kontroli wymiarowej- potwierdzenie, że średnica otworu, średnica śruby, wymiary powierzchni-ścian- i geometria powierzchni czołowej kołnierza są zgodne z określoną normą:ANSI/ASME B16.5, EN 1092-1, JIS B2220 lub inne, stosownie do przypadku.
Zapisy elektropolerowania i pasywacji- jeśli określono wykończenie SF4, w dokumentacji materiału należy uwzględnić parametry procesu elektropolerowania i-pasywacji po obróbce zgodnie z normą ASTM A967.
Zażądanie i potwierdzanie dostępności tego pakietu dokumentacji na etapie zapytania ofertowego - przed złożeniem zamówienia - to najskuteczniejszy sposób zapobiegania opóźnieniom kwalifikacyjnym podczas uruchamiania.
Wniosek: trzy działania przed kolejnym zapytaniem ofertowym
Zaopatrzenie w kołnierze zaślepiające farmaceutyczne kończy się niepowodzeniem w trzech przewidywalnych punktach: niewłaściwa podspecyfikacja materiału-, niedostatecznie określone wykończenie powierzchni i luki w dokumentacji. Aby zapobiec wszystkim trzem:
1. Wpisz pełną specyfikację 316L w zapytaniu ofertowym.„ASTM A182 F316L, S: 0,005–0,017%” - nie tylko „316L”. Jeśli kołnierz łączy się z systemem spawanym-orbitalnie, zakres siarki nie jest opcjonalny.
2. Powiąż specyfikację wykończenia powierzchni z zastosowaniem.Woda oczyszczona i-linie niesterylne: SF1, Ra mniejsze lub równe 0,51 μm. Linie WFI, czysta para, sterylne i do wstrzykiwania: SF4, Ra Mniej niż lub równa 0,38 μm, elektropolerowane. Poproś o certyfikat pomiaru profilometru, a nie opis procesu.
3. Przed złożeniem zamówienia sprawdź dostępność dokumentacji.PL 10204 3.1 MTR, protokoły pomiarów wykończenia powierzchni, raport z kontroli wymiarowej, zapisy elektropolerowania i pasywacji. Jeśli dostawca nie może zgodzić się na ten pakiet na etapie zapytania ofertowego, podczas instalacji pojawią się problemy z kwalifikacją, a koszt znacznie przekroczy różnicę cen między dostawcami.
Zaślepiający kołnierz spełniający te trzy kryteria nie stwarza żadnego ryzyka dla zwalidowanego systemu farmaceutycznego. Rozwiązanie problemu, który nie jest kosztowny, będzie kosztować znacznie więcej po rozpoczęciu rozruchu, niż kosztowałoby prawidłowe określenie na początku.
Często zadawane pytania
P1: Czy FDA określa, które gatunki stali nierdzewnej są zatwierdzone do stosowania w sprzęcie farmaceutycznym?
Nie. FDA 21 CFR 211.65 określa wymagania dotyczące wydajności - produktu-powierzchnie kontaktowe muszą być nie-reaktywne, nie-addytywne i nie-absorpcyjne - bez podawania konkretnych stopów. 316L stał się standardem przemysłu farmaceutycznego, ponieważ niezawodnie spełnia te wymagania w środowiskach chemicznych powstałych w procesach CIP i SIP.
P2: Czy w przypadku kołnierza zaślepiającego farmaceutycznego zawsze wymagane jest elektropolerowanie?
Nie. W przypadku niesterylnych-linii procesowych, systemów przygotowania buforu i dystrybucji wody oczyszczonej ogólnie dopuszczalne jest wykończenie mechanicznie polerowane SF1. Elektropolerowanie do SF4 jest wymagane w przypadku systemów WFI, czystej pary, produkcji sterylnej i każdej linii produkującej produkty do wstrzykiwania.
P3: Jaka jest praktyczna różnica między certyfikatem materiałowym EN 10204 3.1 a certyfikatem materiałowym 3.2?
Certyfikat 3.1 jest wydawany i zatwierdzany przez upoważnionego przedstawiciela kontroli producenta materiału. Certyfikat 3.2 wymaga dodatkowego zatwierdzenia przez niezależnego, akredytowanego inspektora-będącego stroną trzecią. Większość projektów farmaceutycznych określa jako standard 3.1; Wersja 3.2 jest zarezerwowana dla aplikacji-o wyższej krytyczności lub specyficznych wymagań klienta dotyczących systemu jakości.
P4: Czy kołnierz zaślepiający klasy przemysłowej-można ulepszyć do klasy farmaceutycznej poprzez ponowne-polerowanie?
Zasadniczo tak, - jeśli wartość Ra zostanie zweryfikowana poprzez pomiar, materiał bazowy zostanie potwierdzony jako 316L z pełną identyfikowalnością MTR, a wszystkie zapisy dotyczące przetwarzania zostaną udokumentowane. W praktyce farmaceutyczne zespoły ds. kontroli jakości rzadko akceptowają modernizację kompletnego pakietu dokumentacji do istniejącego komponentu przemysłowego. Określenie komponentu klasy farmaceutycznej od samego początku jest zawsze podejściem charakteryzującym się niższym-ryzykiem.
P5: Czy materiały uszczelek do zaślepiających kołnierzy farmaceutycznych wymagają zgodności z FDA?
Tak. Uszczelki to materiały- mające kontakt z produktem i muszą spełniać wymagania FDA 21 CFR 177 dotyczące polimerowych materiałów- mających kontakt z żywnością, a także posiadać certyfikat USP klasy VI dla elastomerów stosowanych w usługach farmaceutycznych. Akceptowanymi standardami są PTFE i silikon-utwardzany platyną. Standardowe elastomery gumowe lub inne niż-USP-nie są akceptowane w zatwierdzonych systemach farmaceutycznych.